Avancée Majeure 2011

RESUME
par le Dr Laurence Carluer (Centre SLA de Caen)



Spécialement à l’attention de ceux, parmi nos lecteurs, peu familiers des termes scientifiques, le Dr Laurence Carluer (Centre SLA, CHU de Caen), membre du groupe bibliographique a bien voulu rédiger un texte reprenant l’essentiel de la synthèse dans des termes plus accessibles.
Nous l’en remercions très chaleureusement.

Introduction
Un groupe d’experts de la coordination des centres de prise en charge de la Sclérose Latérale Amyotrophique s’est constitué avec l’objectif de fournir de façon régulière une synthèse des travaux récents dans le domaine de la recherche.
Dans un souci de participer activement à l’information des personnes touchés par la SLA et de leurs proches, ce groupe d’experts a exprimé sa volonté de transcrire à partir de chaque synthèse publiée les points les plus importants de l’actualité sur la recherche dans la SLA dans un texte destiné au grand public.

Génétique
Une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la SLA a été la découverte d’une protéine dont le nom est TDP-43. Cette protéine TDP-43 est codée par un gène situé sur le chromosome 1. Les chercheurs ont trouvé des mutations de ce gène chez des patients ayant une SLA sporadique (non héréditaire) ou familiale (héréditaire). Chez les patients SLA, mais aussi chez les patients ayant une démence fronto-temporale (DFT), une forme d’atrophie cérébrale distincte de la maladie d’Alzheimer, cette protéine TDP-43 s’accumule de façon anormale et forme des agrégats visibles en microscopie. La protéine TDP-43 serait donc un marqueur commun à la SLA et à la DFT, mais le rôle exact de cette protéine et le lien exact entre les deux maladies reste à préciser.

Les dépôts anormaux de TDP-43 sont ci-dessous expérimentalement marqués en rouge grâce à un marquage par un anticorps dirigé contre cette protéine.


Epidémiologie
Une étude réalisée chez 369 patients et 286 témoins suggère que les anomalies du bilan lipidique seraient un facteur de protection dans la SLA. Les patients SLA ayant un taux élevé de LDL (« mauvais cholestérol ») avaient une survie allongée. Le taux élevé de LDL pourrait être un facteur agissant directement sur les mécanismes de dégénérescence impliqués dans la maladie. Par conséquent, l’arrêt des hypolipémiants peut être discuté chez les patients SLA. Une autre étude va dans ce sens et a montré que les patients traités par statines (hypolipémiant) s’aggravaient plus vite sur le plan fonctionnel que les patients n’en recevant pas.

Neuroprotection
1 – Le Lithium
L’un des évènements les plus marquants de l’année 2008 dans le domaine de la SLA a été la publication dans une très grande revue médicale américaine d’un article en faveur d’un effet important du lithium chez les souris SOD1-SLA (modèle animal porteur d’une mutation du gène SOD1 et développant une SLA) et surtout chez des patients atteints de SLA. Cet article a fait l’objet de beaucoup d’interrogations et de controverses
Résultats chez la souris
L’administration de lithium à des souris SOD1-SLA retardait la survenue des troubles moteurs et allongeait la survie par rapport à un groupe contrôle traité par placébo. Ces effets positifs sur la motricité étaient également associés à un effet protecteur sur les motoneurones.
Résultats chez l’homme
L’effet du lithium observé dans cette étude était plus important que l’effet des autres médicaments qui ont été essayés dans la SLA, y compris le Rilutek. Cette étude a évalué sur 15 mois l’effet du lithium en association avec le Rilutek chez des patients souffrant de SLA. Ce groupe de patients traités par Rilutek et lithium a été comparé à un groupe de patients SLA traités par Rilutek seul. Un effet important du lithium sur la survie a été observé puisqu’à la fin de l’étude aucun des patients traités par lithium n’était décédé alors qu’un taux de décès de 29% était observé chez les patients traités par Rilutek seul. L’évaluation clinique montrait également que l’évolution de la maladie était plus lente dans le groupe traité par lithium. Cette étude comporte toutefois de nombreuses limites qui ne permettent pas de conclure sur l’efficacité réelle du lithium chez les patients atteints de SLA. Les limites de cette étude sont les suivantes : un trop faible nombre de patients dans les deux groupes, ce qui amoindrit la valeur des statistiques, et le fait que le médecin savait quels patients prenaient du lithium, et que chaque patient savait aussi s’il prenait ou non ce médicament. Des essais visant à évaluer l’effet du lithium chez un nombre plus grand de patients sont prévus et vont débuter prochainement.

2 – L’arimoclomol
L’arimoclomol est un traitement qui pourrait limiter l’accumulation de protéines anormales dans les cellules nerveuses. Chez les souris SOD1-SLA, l’arimoclomol permet d’améliorer la motricité et d’augmenter la survie. Ce traitement a déjà été administré à 84 patients qui l’ont bien toléré. Maintenant que la bonne tolérance de ce produit chez l’homme est établie, la prochaine étape sera l’évaluation son efficacité sur la maladie.

3 – Traitement par cellules souches provenant de la moelle osseuse
Une cellule souche (ou cellule indifférenciée) est une cellule qui, d’une part, peut donner des cellules spécialisées comme des motoneurones et, d’autre part, peut virtuellement se renouveler indéfiniment. La possibilité de remplacer les motoneurones « malades » par des motoneurones issues des cellules souches est une idée novatrice mais dont la mise en pratique n’est pas envisageable dans un avenir proche. Une autre idée plus facile d’application serait de protéger les motoneurones « malades » par des cellules souches qui peuvent secréter des facteurs de croissance (sorte de potion magique de la cellule).
Résultats chez la souris
Des cellules souches ont été injectées dans la moelle épinière des souris SOD1-SLA avant que les souris ne développent une SLA. Cette étude a permis de montrer que l’injection de cellules souches retardait la mort des motoneurones.
Résultats chez l’homme
Une équipe italienne a évalué les effets de l’injection de cellules souches dans la moelle épinière de 9 patients atteintes de SLA. Chez 4 patients, il semblerait qu’il existe un ralentissement de l’aggravation motrice. Chez tous les patients, malgré un geste potentiellement dangereux, l’injection a été bien tolérée et n’a pas occasionné d’effets secondaires. Le faible nombre de patients de cette étude ne permet cependant pas encore de conclure à une efficacité des injections de cellules souches dans la moelle dans le traitement de la SLA.

Traitements symptomatiques
1 – Traitement des troubles salivaires
Des patients atteints de SLA ayant une hypersalivation ont été traités par des injections de toxine botulique dans les glandes salivaires. Cette étude a mis en évidence une amélioration de la gêne salivaire chez 75% d’entre eux. Les effets secondaires qui ont été rapportés sont des difficultés temporaires à mastiquer chez quelques patients.

2 – Traitement de la spasticité
La spasticité ou raideur est une source de douleurs et d’inconfort parfois difficiles à soulager malgré des traitements comme le baclofène en comprimés. Une étude a évalué l’efficacité du baclofène lorsqu’il est directement injecté dans le liquide céphalo-rachidien grâce à une pompe. 75 % des patients ont vu grâce à ce traitement une amélioration des douleurs.

Conclusion
La recherche fondamentale et clinique dans la sclérose latérale amyotrophique est extrêmement active. L’identification du rôle de la protéine TDP-43 constitue une avancée majeure. Ces progrès dans la compréhension des mécanismes de la maladie devraient permettre la mise au point de nouveaux modèles animaux, l’identification de nouveaux marqueurs de la maladie et l’émergence de nouvelles pistes de neuroprotection.

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