Biologie cellulaire de la SLA

Biologie cellulaire de la SLA

Introduction

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), communément appelée maladie de Lou Gehrig, est définie comme une maladie d'adulte-apparition progressive des neurones moteurs qui affecte à la fois supérieure et les neurones moteurs inférieurs. [ 1 ] Ce diagnostic représente la forme adulte la plus fréquente de la maladie du motoneurone . [ 2 ] Les cicatrices et la dégénérescence des neurones moteurs dans la face latérale du cortex cérébral, du tronc cérébral et la moelle épinière sont des caractéristiques distinctes de la SLA. [ 3 ] histopathologique, la SLA se présente avec la perte de neurones moteurs dans ces domaines. [ 4 ] Le dégénérescence des neurones moteurs dans cette maladie mène à la paralysie des membres, une dysphagie, une dysarthrie et une défaillance respiratoire. [ 5 ] une atrophie des fibres musculaires et l'amyotrophie sont également présents en raison de changements des nerfs périphériques. [ 3 ]

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Figure 1. changements neuromusculaires atteintes de la SLA. http://www.yalemedicalgroup.org/stw/Page.asp?PageID=STW023404~~HEAD=NNS

Définition

SLA peuvent être divisés en deux types, familiaux et sporadiques. SLA (FALS) représente environ 10 pour cent du total des cas de SLA et est héritée dans un mode autosomique dominant. [ 2 ] Environ 20-25 pour cent des cas FALS sont causées par des mutations faux-sens sur le cuivre et de zinc superoxyde dismutase ( SOD1 ) du gène. [ 2 , 6 ] Environ cinq pour cent des cas sont dus à FALS mutations dans les gènes de sarcome, comme le gène FUS . [ 7 ] Le 90 pour cent restants des cas de SLA sont appelés SLA sporadique (SALS).

L'incidence de la SLA est d'environ deux personnes par 100 000 et environ 5000 personnes chaque année sont diagnostiqués avec cette maladie aux États-Unis. [ 3 ] Il ya environ 25.000 personnes aux Etats-Unis diagnostiqués avec cette maladie. [ 8 ] On estime que , aux États-Unis, 15 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque jour. [ 9 ]

L'apparition de la maladie pour la majorité des personnes atteintes de SLA se produit dans les quatrième et cinquième décennies de la vie. [ 10 ] Cette maladie affecte plus souvent les hommes, mais un début bulbaire de la maladie est plus fréquente chez les femmes. [ 3 ] Après l'âge de 65 ans, la différence d'incidence entre les hommes et les femmes diminue. [ 11 ]

L'espérance de vie estimée à la suite de l'apparition de cette progressive, maladie neurodégénérative est d'environ trois ans après l'apparition des symptômes;. Cependant, ceci est variable entre les individus [ 7 ] Une cause typique de décès chez les personnes atteintes de la SLA est l'échec du système respiratoire. 1 ] Un examen systématique de la littérature a montré un délai de survie médiane de 20-48 mois dans la plupart des personnes atteintes de la SLA de l'apparition de la maladie. [ 5 ] Dans un petit pourcentage d'individus, la survie peut être prolongée pendant des décennies après la maladie apparition. [ 7 ] Ceci est cohérent avec les éléments de preuve indiquant que la survie de 10 ans ou plus on peut s'attendre à 5-10% de la population de la SLA. [ 5 ] En règle générale, une plus longue durée de la maladie est associée à l'apparition précoce ( moins de 50 ans). [ 3 ]

La majorité des cas de SLA sont diagnostiqués par un neurologue basé sur la présentation clinique et l'électromyographie (EMG). [ 3 ] La Fédération mondiale de neurologiecritères El Escorial pour la SLA le diagnostic ont été développés dans les années 1990, et constituent la norme de soins pour le diagnostic de la SLA. 3 , 9 ] Lorsque les preuves pathologiques n'est pas présent, le diagnostic de la SLA est classé comme cliniquement définie, cliniquement probable, cliniquement probable avec le soutien de laboratoire et cliniquement possible. [ 12 ] La version révisée des critères El Escorial pour le diagnostic de la SLA enlevé la catégorie cliniquement suspects. [ 12 ]

Types de la SLA

En plus de la classification de la SLA sporadique et familiale, il existe quatre formes générales de la SLA qui présentent avec les différents groupes de symptômes:. Paralysie pseudobulbaire, progressive paralysie bulbaire, la sclérose latérale primaire et progressive amyotrophie spinale [ 3 ]

Paralysie pseudobulbaire

Résultats paralysie pseudobulbaire de dommages à motoneurones dans le tractus cortico, et les patients peuvent éprouver des difficultés à parler, mâcher, avaler et, et ils peuvent démontrer la labilité émotionnelle, débordements émotionnels, et de rire ou de pleurer inapproprié. [ 3 ]

Progressive paralysie bulbaire

Paralysie bulbaire progressive se produit lorsque les noyaux des nerfs crâniens sont impliqués. [ 3 ] Le patient peut éprouver des difficultés à avaler et à mâcher en raison de la faiblesse progressive de ces muscles, la dysarthrie, la faiblesse de la musculature faciale, faiblesse respiratoire, et l'affect pseudobulbaire. [ 3 ]

La sclérose latérale primaire

Sclérose latérale primaire est d'abord un syndrome de signes UMN, car il ya perte de neurones dans le tractus cortico. [ 13 , 3 ] Le patient éprouvera réflexes tendineux hyperactifs et de la spasticité entraîne des difficultés avec le mouvement, mais il n'y aura pas une atrophie musculaire. [ 3 ] la sclérose latérale primaire est une forme rare de la SLA. [ 3 ]

Amyotrophie spinale progressive

Dans l'atrophie musculaire progressive spinale, le patient présente des signes LMN en raison de la perte de neurones moteurs de la corne antérieure de la moelle épinière. [ 13 , 3] La faiblesse progressive, l'atrophie musculaire et des fasciculations commencent souvent dans la région cervicale. [ 3 ] Le patient peut présenter aucun signe clinique de lésion UMN, bien que l'évaluation a posteriori est susceptible de localiser les dommages à la fois les motoneurones et Mn. [ 13 ]

D'autres formes rares de la SLA avec des loci génétiques possibles comprennent la SLA avec démence fronto-temporale (SLA-DFT) et la SLA-DFT avec la maladie de Parkinson (SLA-FTDP). [ 7 ]

Facteurs de risque

Les données démontrent que les données controversées derrière les causes directes et facteurs de risque associés au développement de la sclérose latérale amyotrophique. Les causes exactes de la forme la plus commune de la sclérose latérale amyotrophique, la SLA sporadique, restent inconnus, malgré d'innombrables études épidémiologiques et cas-témoins. [ 3 ] Bien qu'il n'existe pas définitifs génétiques ou environnementaux des facteurs de risques pour le développement de la SLA sporadique, il ont été plusieurs concepts analysés et étudiés pour soutenir divers facteurs environnementaux qui peuvent augmenter le risque de cette variation de la SLA. Au contraire, les SLA a une composante génétique définitive, mais il peut être difficile d'identifier précisément depuis de nombreuses mutations du gène SOD1 peuvent se développer et finalement conduire à la SLA. [ 13 ] Tous les éléments de preuve doivent être interprétées avec prudence, car beaucoup de l' études analysant les risques associés à l'apparition de la SLA ont été de petites études cas-témoins ou de cohorte avec aucun essai comparatif randomisé trouvés à ce jour sur le sujet.

Facteurs environnementaux

Des études ont démontré la controverse sur les divers facteurs environnementaux associés à l'élaboration de la sclérose latérale amyotrophique, y compris l'âge, le sexe masculin, le tabagisme, le stress physique ou un traumatisme, une blessure électrique, l'exposition aux pesticides, infection virale, exposition aux métaux lourds en particulier le mercure et le plomb, physique le personnel de localisation / résidence et militaires. [ 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 ]

De tous les facteurs de risque possibles contribuant au développement de la SLA sporadique, le tabagisme est le seul facteur qui a été considéré comme une composante probable. [ 18 ] Les preuves suggèrent que l'exposition au formaldéhyde dans les cigarettes peuvent conduire à un stress oxydatif et la peroxydation lipidique. [ 17 ] Plus précisément, paraoxonases (PON), qui sont des enzymes estérases aider à prévenir la peroxydation par leurs propriétés antioxydantes et peut être inhibée par la cigarette et l'exposition au formaldéhyde prolongée. [ 17 , 19 ] Par conséquent, les déficits divers dans le fonctionnement PON ont été trouvés à être associé à SLA. [ 17 , 19 ] Les toxines environnementales ont été trouvés à agir comme un excitotoxine au système nerveux du corps. [ 3 ] L'exposition aux pesticides et les herbicides de 20 ans avant l'apparition de la SLA sporadique, a été associée à un risque accru possible pour le développement de la maladie. [ 16 ] débrisoquine 4-hydroxylase est une monoxygénase cytochrome P450 responsable du métabolisme de pesticides dans le corps humain. 20 ] débrisoquine 4-hydroxylase peut être affectée par la variabilité dans le gène CYP2D6, qui a été illustré à être augmentée chez les patients atteints de la SLA, ce qui entraîne dans le métabolisme des pauvres de pesticides chez ces patients. [ 20 ]

Certaines zones du monde ont montré une incidence plus élevée et la prévalence de la SLA, notamment à Guam, où des études ont démontré que la prévalence était de près de 50 fois plus élevé que partout ailleurs dans le monde à l'époque de la Seconde Guerre mondiale. [ 21 ] En outre, le personnel militaire travaillent en étroite collaboration ont démontré un risque plus élevé pour le développement de la SLA. [ 3 ] Un traumatisme crânien, soit 10 ans avant l'apparition de la SLA ou plusieurs occurrences de traumatisme crânien ont illustré un risque accru pour le développement de la SLA. [ 22 ] Bien que la preuve est pauvre, Des études ont démontré que les patients avec le virus d'immunodéficience humaine (VIH) ont un risque accru de maladie du motoneurone, mais ces résultats sont controversés et n'ont jamais été entièrement prouvée. [ 13 ] Bien que rares, les cas de la SLA suivants légère blessure électrique ont été signalés dans la littérature, mais le mécanisme d'apparition est inconnue. [ 23 ]

Facteurs génétiques

Il n'y a pas de facteurs génétiques spécifiques connus pour influencer le risque de la SLA sporadique. Toutefois, une étude a montré qu'il existe un faible risque de SLA sporadique chez les descendants, frères et sœurs, bien que cela est montré à <1%. [ 24 ] Cependant, l'héritage génétique à transmission autosomique dominante, la superoxyde dismutase 1 ( SOD1 ), est le la plus courante et a de fortes corrélations avec le développement de la SLA chez environ 20% de la population familiale de la SLA, tandis que l'autre 80% des cas de SLA familiale sont dues à différentes mutations du gène d'autres. [ 13 ] La substitution génétique la plus courante de la SOD1 mutation est la valine pour l'alanine en position 4 (A4V). [ 13 ] Dans le mode autosomique dominant, les parents atteints de la SLA ont une probabilité de 50% de transmettre le gène spécifique à leur progéniture. [ 25 ] L'enfant doit aussi hériter du gène mutation en vue de le transmettre à leurs propres enfants. 25 ] D'autres variantes de la SLA familiale comprennent: TDP-43 , le FUS , et valosin contenant des protéines ( gène VCP ). Bien que les tests génétiques pour le gène SOD1 peut être effectuée, l'histoire familiale est le meilleur facteur déterminant pour l'analyse de risque, on a pour la SLA familiale. [ 25 ] SLA familiales peuvent également être transmis selon un mode autosomique récessif ou lié à l'X de la maladie. [ 25 , 26 ]

La sensibilité des parents au premier degré à diverses autres maladies ont été trouvés par rapport à la SLA. [ 13 , 27 ] Par exemple, la démence survient plus souvent chez parents au premier degré de patients atteints de SLA par rapport aux témoins, et parkinsonisme a été trouvé à être un phénomène fréquent dans les familles avec des personnes atteintes de la SLA. [ 27 ] En raison de plus de 90 mutations dans le gène SOD1, d'identifier les corrélations génétiques directs dans les familles a été une tâche difficile et continue d'être une zone largement étudiés dans la SLA. [ 13 ]

Présentation clinique

ALS présente au départ un subtiles, des conditions souvent manquées qui comprennent des crampes musculaires, contractions musculaires, une raideur et une faiblesse. [ 28 ] Les symptômes les plus fréquemment présentes dans les bras ou les jambes distales dans les stades précoces de la maladie et finalement se propager. [ 29 ] Cependant , les symptômes peuvent aussi commencer dans la région bulbaire. La SLA affecte à la fois supérieure et les neurones moteurs inférieurs, avec des symptômes du bas du motoneurone généralement présents au début de la maladie. [ 30 ] Comme les symptômes progressent dans les bras et les jambes, atrophie musculaire, fasciculations et hyporéflexie peut éventuellement se manifestent. Symptômes bulbaires sont la faiblesse faciale, une dysarthrie, une mauvaise élévation palatine, pulsions langue faibles, l'atrophie langue, sialorrhée et des fasciculations. [ 28 ] Les patients atteints de la SLA peuvent se présenter avec un dysfonctionnement cognitif semblable à la démence fronto-temporale.Ces symptômes comprennent une déficience de l'attention, la mémoire de travail, la fluidité verbale, des fonctions exécutives frontales et labilité émotionnelle. Autres potentiels supérieurs symptômes du motoneurone comprennent la spasticité, clonus, réflexes propagation verticale, la propagation horizontale réflexe, signe Hoffman et hyperréflexie. [ 31 , 32 ] Rarement les symptômes commencent avec une dysfonction respiratoire, y compris l'essoufflement, orthopnée, maux de tête matinaux et une somnolence. [ 28 ] Peu importe où les symptômes sont originaires, ils finiront par évoluer vers les autres parties du corps. La plupart des personnes atteintes de SLA finit par mourir d'une insuffisance respiratoire due à la faiblesse de la musculature respiratoire. [ 29 ] Durée de la survie a été corrélée avec l'apparition domaine de la et le nombre de zones initialement touchées.Temps à la mortalité a été corrélée avec coin de la présentation initiale [ 30 ]. L'espérance de vie moyenne d'un patient atteint de la SLA est de deux à quatre ans, avec peu de patients vivent plus longtemps que 5 ans [ 30 ]. En tant que tel, les symptômes progresser rapidement. L'espérance de vie varie avec la zone initiale d'apparition. En moyenne, la présentation initiale de l'extrémité inférieure survécu 32 mois avec un taux de survie de 21% supérieure à 5 ans, extrémité supérieure survécu 33 mois et 18% à 5 ans, les symptômes bulbaires survécu 26 mois et 16% à 5 ans, et les patients qui présentaient initialement avec deux zones touchées simultanément a survécu à une moyenne de 18 mois après le diagnostic avec la survie 0% supérieure à 5 ans [ 30 ]. La durée plus courte entre le site initial de présentation et la présentation des symptômes dans un deuxième site est également corrélé avec le temps a diminué à la mortalité. [ 30 ]

Diagnostic

La version révisée du Critères El Escorial sont la principale méthode pour diagnostiquer la SLA. La SLA est un diagnostic d'exclusion. [ 33 ] Un certain nombre de diagnostics différentiels possibles doivent être éliminées avant le diagnostic de la SLA. Les plus courantes sont la neuropathie motrice multifocale avec bloc de conduction et de col de l'utérus myélopathie spodylotic. Autre diagnostic différentiel de potentiel sont affichées dans le tableau 1 . [ 33 ] Quatre catégories progressistes ont été créés dans les critères initiaux El Escorial. [ 34 ] Publié en 1994, les critères ont été révisés en 1998 pour reconnaître les tests par électrodiagnostic et a ajouté la catégorie clinique SLA probables que affichée dans la figure 2. Ils ont ensuite été mis à jour en 2008 avec l'algorithme Awaji-shima. Cela a permis d'aiguilles signes EMG de dénervation de compter comme un signe LMN et fasiculations être considérés comme équivalents à des potentiels de fibrillation et positifs des vagues fortes. [ 33 , 35 ] Cela a permis pour plus d'un diagnostic précoce définitif de la SLA, mais les critères révisés El Escorial est toujours les directives de diagnostic le plus souvent. [ 35 ]

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Figure 2. Critères révisés El Escorial http://pallipedia.org/uploads/definitions/4b0250793549726d5c1ea3906726ebfe.jpg

La principale méthode pour la fonction d'évaluation et de suivi de progression de la SLA est le barème révisé de la SLA Note fonctionnelle (ALSFRS-R). Il s'agit d'une échelle d'auto-rapport de la fonction qui a le taux de patients de 12 articles sur une échelle de 0-4 dans les catégories de la motricité fine, la motricité globale, bulbaire et respiratoire, avec un score plus élevé indiquant une meilleure fonction. [ 36 ] [ 37 ] faible scores initiaux sur le ALSFRS-R au moment du diagnostic ont également été impliqués dans moins de temps à la mortalité. [ 30 ]

Tableau 1. 
potentiel différentiel Diagnostic 
des maladies neurologiques

  • Maladie de Parkinson
  • La sclérose en plaques
  • La sclérose latérale primaire
  • La dégénérescence cortico-basale

Autres maladies

  • Tumeur
  • Hyperparathyroïdie
  • L'hyperthyroïdie
  • Atrophie multisystématisée
  • Intoxication aux métaux lourds
  • Myasthénie Graves

Pathogénèse

La pathogenèse primaire de la SLA est largement méconnu et controversé. Les sujets qui ont été pensé pour être un facteur dans la pathogenèse de la SLA sont discutés dans la section suivante et comprennent le gène SOD1 , un dysfonctionnement mitochondrial , apoptose , le système ubiquitine-protéasome , excitotoxicité du glutamate , et le stress oxydatif .

SOD1

Normale SOD1

Les superoxyde dismutases (SOD terme) est utilisé pour décrire un groupe d'enzymes antioxydantes qui métabolisent radicaux superoxydes en peroxyde d'hydrogène pour aider à prévenir la formation d'espèces réactives de l'oxygène. [ 38 ] Le cuivre / zinc SOD (SOD1) est l'un des trois enzymes SOD. [ 38 ] Le gène SOD1, situé sur le chromosome 21, code pour la cytosolique de cuivre-zinc superoxyde dismutase isoforme (SOD1). [ 9 ] SOD1 est une façon ubiquitaire, ce qui signifie très répandue dans tout le corps, exprimée protéine composée de 153 acides aminés qui est principalement localisée dans le cytoplasme cellulaire. [ 8 ] En plus de son emplacement dans le cytoplasme, cette enzyme homodimère se retrouve également dans l'espace intermembranaire de la mitochondrie. [ 39 ] La principale fonction de la SOD1 est de convertir des radicaux superoxydes situés dans la cellule, qui sont des sous-produits de déchets toxiques de la phosphorylation oxydative dans la mitochondrie, au peroxyde d'hydrogène. [ 40 ] Un processus cyclique de réduction et d'oxydation, la dismutation appelé, de cuivre est ce qui permet de convertir ces SOD1 anions superoxyde en peroxyde d'hydrogène. [ 8 ] Ce processus est essentiel pour réduire au minimum la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). [ 39 ] Cette fonction catalytique permet cette protéine un antioxydant cellulaire. [ 41 ]


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Figure 3. La fonction normale de la SOD1. http://circ.ahajournals.org/content/123/19/2132/F1.large.jpg

SOD1 et la SLA

Il est approchée que 20-25% des cas FALS sont causées par des mutations dans le gène SOD1. [ 8 ] Une étude de cohorte de 124 personnes avec FALS démontré que 16,9% avaient des mutations du gène SOD1. [ 42 ] À l'heure actuelle, 125 SOD1 mutations ont été identifiées de dont 114 sont affichés être liée à la maladie. 8 ] La majorité des mutations SOD1 associées avec un résultat de la SLA dans une substitution d'acide aminé unique, mais dans quelques cas, les résultats de mutation dans la suppression ou la troncature de l'acide aminé. [ 43 ] La mutation la plus importante en Amérique du Nord SOD1, qui est responsable pour environ 50% de tous les cas, est la substitution d'alanine-à-valine en position SOD1 4. [ 44 ] Cette mutation présente agressive avec une survie moyenne d'un an après l'apparition de la maladie. [ 44 ] Des mutations dans le gène SOD1 ont été signalés à présenter la protéine mutante avec un gain de fonction toxique. [ 26 ] Lorsque la maladie est déclenchée par une protéine anormale singulière de la maladie qui en résulte est pensé pour être dû à l'influence toxique de cette protéine anormale qui est causée par la mutation génétique. [ 45 ] D'autre part, un autre résultat rapporté de la SOD1 mutation est une diminution de l'activité de dismutation, qui est le processus de neutraliser les anions superoxydes créés avec la phosphorylation oxydative. [ 8 ] Le résultat de cette activité de dismutation réduite est une accumulation de radicaux superoxydes. Cette dommages oxydatifs est pensé pour influencer dommages aux cellules nerveuses dans la SLA. [ 3 ] Les mutations du gène SOD1 plomb à un processus de repliement toxiques et aggregration de la SOD1, qui peut provoquer une augmentation de l'incidence des espèces réactives de l'oxygène (ROS). [ 46 ]

Modèles murins

Une fois un gène d'une maladie neurodégénérative a été identifié, des modèles animaux transgéniques peuvent être développés. [ 47 ] Les souris et les rats sont deux modèles animaux couramment utilisés dans l'étude de la SLA. L'avantage d'utiliser des modèles animaux est le potentiel pour aider à déterminer la progression de la maladie. [ 39 ] L'utilisation de ces modèles transgéniques présentant des mutations de la SOD1 ont joué un rôle important pour aider à acquérir une compréhension de la biologie des neurones moteurs et le processus de neurodégénérescence. [ 48 ] Le modèle murin permet également pour les essais de traitements divers, y compris les traitements génétiques et pharmacologiques, avant qu'ils ne soient utilisés dans des essais humains. [ 47 Attention] Il est conseillé dans l'interprétation des modèles animaux en raison des niveaux élevés de protéines mutantes sont nécessaires pour induire une même phénotype pathologique par rapport à l'homme. [ 39 ] La pathologie et les symptômes associés cliniques de SOD1 FALS sont similaires à celle de SALS et donc l'utilisation de modèles animaux transgéniques exprimant un gène SOD1 mutée peut fournir des indications sur la pathogénie de ces deux types de SLA . [ 2 ]

Modèles de souris